上海药物所手性季碳二芳基氨基酸催化不对称合成研究获进展

来源:  发布者:管理员  日期:2016-04-05  点击:298

手性非天然氨基酸结构广泛存在于天然产物、药物分子和多功能材料中,作为重要合成砌块在有机合成中也有广泛的应用。其中,手性季碳氨基酸因其在药物化学、蛋白结构组学等方面显示出的独特性质而备受化学家们的关注。然而,由于结构的特殊性,一些高效合成手性非天然氨基酸的方法,如不对称氢化,无法用于构建手性季碳氨基酸类化合物。手性α,α-二芳基取代的氨基酸类化合物由于存在两个芳基的立体区分的困难,它们的高对映选择性合成是一个极富挑战性的课题。目前已有的构建手性α,α-二芳基氨基酸的方法,主要是通过有机催化的不对称Strecker反应来实现,但具有较大的底物局限性,通常需要在一个芳基的邻位有取代基以控制反应的立体选择性,而且氰基需要在酸性条件下加热水解转化为羧基。

  中国科学院上海药物研究所徐明华课题组一直致力于颇具挑战的具有潜在药物合成和生物活性用途的高光学纯度非天然氨基酸类化合物的不对称合成研究(Chem.Commun.2010,46,1550;Adv.Synth.Catal.2010,352,3136;Org.Biomol.Chem.2011,9,8452;Org.Lett.2012,14,2062;Chem.Commun.2012,48,7274;J.Am.Chem.Soc.2013,135,971;J.Org.Chem.2014,79,

  7746;Org.Biomol.Chem.2015,13,3363)。

  近期,该课题组以自主设计的新型开链结构的简单磷-烯为手性配体(Org.Chem.Front.2014,1,738;ActaChim.Sinica2014,72,815),用于铑催化的硼酸对4-芳基-3-羰基-1,2,5-噻二唑类底物及其衍生物的不对称芳基化反应中,成功实现了含季碳手性的二芳基取代的系列1,2,5-噻二唑啉酮(1,2,5-thiadiazolidin-3-one)类化合物的高对映选择性合成(最高ee值达98%),产物经简单开环便可以得到结构重要的各种芳基取代的光学活性氨基酰胺及异吲哚啉、异吲哚啉酮。该方法操作简单、条件温和、立体选择性高、底物适用范围广,为今后手性α,α-二芳基氨基酸化合物用于相关药物研究提供了可能。目前,该方法已被成功用于默克公司报道的BACE-1抑制剂(R)-iminohydantoin(Ki79nm)的首次催化不对称合成。

  相关研究成果于2015年12月在线发表在美国化学会ACSCatalysis杂志上(ACSCatal.2016,6,661–665),并被选为期刊网站首页推荐文章,同时得到国家自然科学基金委员会、上海市科委及新药研究国家重点实验室的大力支持。